Egenskaper

Farmakokinetiske data spesifikke for barn

De følgende farmakokinetiske parametrene ble funnet i en PopPK-studie på immunsupprimerte barn (1,4 – 18,1 år) (n=120) som fikk profylakse eller behandling for HSV-VZV-infeksjon under hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) eller kjemoterapi, etter intravenøs administrasjon [6]: Aciklovir metaboliseres delvis til 9-karboksymetoksymetylguanin, mens den gjenværende delen utskilles uforandret i urinen. Aciklovir utskilles primært gjennom nyrene, hvor 75-80 % av legemidlet elimineres uforandret via glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. De resterende 10-15 % utskilles i urinen som 9-karboksymetoksymetylguanin. Hos voksne med normal nyrefunksjon er halveringstiden i plasma omtrent 2,9 timer [SmPC, Drugbank]. Kroppsvekt og nyrefunksjon påvirker clearance av aciklovir; økt kroppsvekt er assosiert med høyere clearance [Abdalla 2020; Zeng 2009; Maximova 2022].

Følgende farmakokinetiske parametere er tilgjengelig mht. premature og nyfødte født til termin [Blum MR 1982, Hintz M 1982, Sampson MR 2014]:    

PMA	<30 uker (n=13)	30 - 35 uker (n=9)	36-41 uker (n=6)
Dose	20 mg/kg/døgn	20/40/60 mg/kg/døgn	60 mg/kg/døgn
Cmax (mg/L)	10.3 (4.59-110)	8.83 (5.44-29.8)	12.4 (10.8-86.1)
t½ (time)	10.2 (4.73-13.2)	6.55 (4.28-9.26)	3.0 (1.61-3.69)
Cl (L/time/kg)	0.211 (0.095-0.31)	0.449 (0.302-0.812)	0.59 (0.126-0.77)
Vd (L/kg)	2.88 (0.646-5.30)	4.49 (1.87-10.85)	2.55 (0.293-4.09)

 

Dose	5 mg/kg	10 mg/kg	15 mg/kg
Cmax (µM)	30.0 ± 9.9	61.2 ± 18.3	86.1 ± 23.5
t½ (time)	4.03 ± 1.56	4.07 ± 1.53	3.24 ± 0.69
Cl (ml/minutt/1.73 m²)	122 ± 51	98 ± 34	108 ± 43
Vd (L/1.73 m²)	30.0 ± 2.0	28.9 ± 11.3	24.1 ± 6.3

 

De følgende PK-parametrene ble funnet etter intravenøs administrasjon hos immunsupprimerte barn med kreft (1,4-18,1 år) [Eksborg 2002]: 

	Gjennomsnitt [median] (variasjonsbredde)
Dose mg/kg	[10,5] 4,9-23,3
AUC (µmol/time/L)	113 (59-224)
AUC (mg/kg)	11,09 (5,33-21,39)
AUC (mg/m2)	0,423 (0,221-0,754)
Cmax (µmol/L)	62,4 (29,2-120,7)
T1/2 (timer)	1,80 (1,20-3,29)

De følgende farmakokinetiske parametrene ble funnet i en PopPK-studie på immunsupprimerte barn (1,4 - 18,1 år) (n=120) som fikk profylakse eller behandling for HSV-VZV-infeksjon under hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) eller kjemoterapi, etter intravenøs administrasjon [Maximova 2022]:

	Gjennomsnitt ± SD
Dose (mg)	334 ±158,2
AUC (mg/time/L)	26 ± 13,2
Cl (L/time)	14 ± 5,5
Vd (L)	25,4 ± 8,7
T1/2 (timer)	1,364 ± 0,614

On- og off label status på doseringsanbefalinger i KOBLE

Ikke vurdert.

Tilgjengelige preparater

Knusing og deling av tabletter, og åpning av kapsler.
Retningslinjen skal leses før bruk av Knuse- og delelisten

• Oslo Universitetssykehus retningslinje for «Tabletter og kapsler - knusing og deling»
• OUS: Knuse- og delelisten (ekstern søkeside. Søk på preparatnavn)

Håndtering av parenterale legemidler.
Det anbefales å lese bakgrunnsinformasjonen før bruk av blandekort.

• Blandekort (ekstern søkeside. Søk på generisk navn)

Annen praktisk informasjon

• Miksturlisten (ekstern søkeside). Inneholder informasjon om bl.a. smak, innholdsstoffer, oppbevaring og holdbarhet.

Doseringer

Herpes simplex virus (HSV), Varicella zoster virus (VZV) -infeksjon
Oralt 1 måned til 18 år [2] [4] Biotilgjengeligheten av oral aciklovir er svært lav. Til oral bruk foretrekkes derfor behandling med valaciklovir.

Herpes simplex-infeksjoner (normal og svekket immunrespons), residiverende Varicella zoster-infeksjon (normal immunrespons)
Intravenøst 3 måneder til 12 år [3] 30 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: 10 dager 12 år til 18 år [3] 15 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: 5 dager

Herpes simplex encefalitt (normal immunrespons); primær / residiverende Varicella zoster-infeksjon hos immunkompromitterte pasienter

Intravenøst Premature, gestasjonsalder < 37 uker [6] [20] 60 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: Herpes simplex encefalitt: 14–21 dager.  Varicella zoster: 7 dager nyfødt født til termin [6] [7] [12] [20] [23] [25] 60 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: Herpes simplex encefalitt: 14–21 dager.  Varicella zoster: 7 dager 1 måned til 3 måneder [7] [20] [27] 60 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: Herpes simplex encefalitt: 14–21 dager.  Varicella zoster: 7 dager 3 måneder til 18 år [3] [7] [11] [13] [14] [16] [17] [18] [27] [28] [29] [30] 30 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: Herpes simplex encefalitt: 14–21 dager.  Varicella zoster: 7 dager

Neonatal herpes simplex

Intravenøst Premature, gestasjonsalder < 37 uker [6] [20] [24] 60 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: CNS og disseminert sykdom: 21 dager.  Lokal infeksjon (hud, øye og munn): 14 dager nyfødt født til termin [3] [6] [7] [9] [10] [11] [12] [20] [23] [24] [25] 60 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Behandlingsvarighet: CNS og disseminert sykdom: 21 dager.  Lokal infeksjon (hud, øye og munn): 14 dager

Nedsatt nyrefunksjon hos barn > 3 måneder

Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR 50-80 ml/min/1,73 m2

Dosejustering er ikke nødvendig.

GFR 30-50 ml/min/1,73 m2

100 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 12 timer

GFR 10-30 ml/min/1,73 m2

100 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer

GFR < 10 ml/min/1,73 m2

50 % av normal enkeltdose, og intervall mellom to doser: 24 timer

Kliniske konsekvenser

Risiko for nevrologiske reaksjoner som hallusinasjoner, kramper og koma. Økning i urea- og kreatininkonsentrasjon, etterfulgt av nyresvikt; ved slike tilfeller bør infusjonstiden forlenges.

Dosejustering påvirker bunnkonsentrasjonen. Hvis bunnkonsentrasjonen ikke er tilstrekkelig høy, kan det hende at den antivirale effekten ikke er tilstrekkelig og dette kan føre til resistens.

Ved dialyse

Hemodialyse: 50% av normal enkeltdose og intervall mellom to doser: 24 timer. På dialysedager: Hvis mulig, administrer aciklovir etter dialysen.

CVVH: 100% av normal enkeltdose og intervall mellom to doser: 24 timer, justert etter serumkonsentrasjon.

 

Bivirkninger spesifikke for barn

Nyfødte: Ta hensyn til nøytropeni (ca 20 %: forsvinner vanligvis spontant under bruk eller etter seponering) og nedsatt nyrefunksjon (nefrotoksisk hos 6 %).

Anekdotiske rapporter har beskrevet nevrotoksisitet og nefrotoksisitet hos barn eldre enn 3 måneder som har fått doser på 60 mg/kg/døgn. Problemer med nevrotoksisitet ved høyere doser av aciklovir har ikke blitt observert hos nyfødte og spedbarn under 3 måneder [Kimberlin 2013].

Generelle bivirkninger

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok, og felles for aciclovir og valganciclovir:
Redusert nyrefunksjon forekommer, særlig hos dehydrerte pasienter, men risikoen reduseres ved å følge doseringsangivelsene og å hydrere pasientene. Mindre alvorlige bivirkninger som tretthet forekommer relativt ofte. Nevrologiske forandringer (tremor, forvirring, EEG‑forandringer) kan forekomme en sjelden gang, likeens hepatotoksiske bivirkninger.

Generelle kontraindikasjoner

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok, og felles for aciclovir og valganciclovir:
Ingen oppgitt.

Advarsler og forsiktighetsregler spesifikt for bruk hos barn

• Blodstatus kontrolleres hver andre uke.
• Ved høye doser eller ved intravenøs behandling bør væskebalansen monitoreres, spesielt ved nyresykdom.
• Dosejustering er nødvendig ved nyresykdom.
• Hos nyfødte som får høye doser med aciklovir må nøytropeni og nefrotoksisitet overvåkes, da disse forekommer i henholdsvis 20 % og 6 % av tilfellene.
• Monitorer kreatininnivået to ganger i uken.
• Til oral bruk foretrekkes behandling med valaciklovir.
• Hos overvektige barn foretrekkes det å dosere basert på ideal kroppsvekt (maksimal dose på 800 mg) [Ross 2015; NHS 2021]

Generelle advarsler og forsiktighetsregler

Direkte importert fra Norsk Legemiddelhåndbok, og felles for aciclovir og valganciclovir:
Nedsatt nyrefunksjon medfører risiko for økt kumulasjon. Adekvat hydrering er viktig, særlig hos eldre med nedsatt nyrefunksjon.

Interaksjoner

https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx

• Antiinfektiver til systemisk bruk
• Antivirale midler til systemisk bruk

Direkte virkende antivirale midler

Utvalg av legemidler med samme ATC-kode (ned til fjerde nivå). Indikasjoner/ bruksområder er ikke nødvendigvis like, og oversikten kan derfor IKKE anses som en bytteliste.

Nukleosider og nukleotider ekskl. reverstranskriptase-hemmere
	Ganciklovir Cymevene, Ganciclovir Oresund Pharma Related Medicines Menu">	J05AB06
	Remdesivir Veklury Related Medicines Menu">	J05AB16
	Sidofovir Cidofovir Macure Related Medicines Menu">	J05AB12
	Valaciklovir Valaciclovir Sandoz, Valtrex Related Medicines Menu">	J05AB11
	Valganciklovir Valcyte, Valganciclovir Accord, Valganciclovir Medical Valley, Valganciclovir Sandoz Related Medicines Menu">	J05AB14

Fosfonsyrederivater
	Foskarnet Foskarnetnatriumheksahydrat Tillomed, Virafosc Related Medicines Menu">	J05AD01

Proteasehemmere
	Atazanavir Atazanavir Krka Related Medicines Menu">	J05AE08
	Darunavir Darunavir Accord, Darunavir Krka Related Medicines Menu">	J05AE10
	Fosamprenavir Telzir Related Medicines Menu">	J05AE07
	Ritonavir Norvir, Ritonavir Accord Related Medicines Menu">	J05AE03

Nukleosid og nukleotid reverstranskriptase-hemmere
	Abakavir Ziagen Related Medicines Menu">	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva Related Medicines Menu">	J05AF09
	Entekavir Baraclude, Entecavir Accord, Entecavir Sandoz, Entecavir Viatris Related Medicines Menu">	J05AF10
	Lamivudin Epivir, Zeffix Related Medicines Menu">	J05AF05
	Tenofovirdisoproksil Tenofovir disoproxil Viatris Related Medicines Menu">	J05AF07
	Zidovudin Retrovir, Zidovudin aurobindo, Zidovudine Related Medicines Menu">	J05AF01

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere
	Efavirenz Efavirenz Sandoz, Efavirenz sandoz, Stocrin Related Medicines Menu">	J05AG03
	Etravirin Intelence Related Medicines Menu">	J05AG04
	Nevirapin Nevirapine aurobindo, Viramune Related Medicines Menu">	J05AG01
	Rilpivirin Edurant, Rekambys Related Medicines Menu">	J05AG05

Neuraminidasehemmere
	Oseltamivir Tamiflu Related Medicines Menu">	J05AH02
	Zanamivir Dectova Related Medicines Menu">	J05AH01

Antivirale midler til behandling av HCV infeksjoner
	Elbasvir og grazoprevir Zepatier Related Medicines Menu">	J05AP54
	Glekaprevir og pibrentasvir Maviret Related Medicines Menu">	J05AP57
	Ledipasvir og sofosbuvir Harvoni Related Medicines Menu">	J05AP51
	Ribavirin Ribavirin-ratiopharm Related Medicines Menu">	J05AP01
	Sofosbuvir Sovaldi Related Medicines Menu">	J05AP08
	Sofosbuvir og velpatasvir Epclusa Related Medicines Menu">	J05AP55

Antivirale midler til behandling av HIV infeksjoner, kombinasjoner
	Abakavir og lamivudin Abacavir/Lamivudine Viatris, Abakavir/Lamivudin mylan Related Medicines Menu">	J05AR02
	Dolutegravir, abakavir og lamivudin Triumeq Related Medicines Menu">	J05AR13
	Elvitegravir, kobicistat, emtricitabin og tenofoviralafenamid Genvoya Related Medicines Menu">	J05AR18
	Emtricitabin og tenofovirdisoproksil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil mylan, Truvada Related Medicines Menu">	J05AR03
	Emtricitabin, tenofoviralafenamid og rilpivirin Odefsey Related Medicines Menu">	J05AR19
	Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat Stribild Related Medicines Menu">	J05AR09
	Lopinavir og ritonavir Kaletra Related Medicines Menu">	J05AR10

Andre antivirale midler
	Maraviroc Celsentri Related Medicines Menu">	J05AX09

Integrasehemmere
	Dolutegravir Tivicay Related Medicines Menu">	J05AJ03
	Raltegravir Isentress Related Medicines Menu">	J05AJ01

Referanser

1. Nadal D, et al, An investigation of the steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir in immunocompromised children, J Infect Dis, 2002, Oct 15;186 Suppl 1, S123-30
2. Eksborg S, et al, Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromized children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir?, Med Pediatr Oncol., 2002, 38, 240-6
3. GlaxoSmithKline BV, SPC Zovirax IV (RVG 09696) 09-09-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. de Miranda P, et al, Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration, J Antimicrob Chemother, 1983, Sep;12 Suppl B, 29-37
5. Hintz M, et al, Neonatal acyclovir pharmacokinetics in patients with herpes virus infections., Am J Med, 1982, Jul 20;73(1A), 210-4
6. Kimberlin DW, et al, Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections, Pediatrics, 2001, Aug;108(2), 230-8.
7. Enright AM, et al, Antiviral therapy in children with varicella zoster virus and herpes simplex virus infections., Herpes, 2003, Aug;10(2):, 32-7
8. Enright AM, et al, Neonatal herpes infection: diagnosis, treatment and prevention, Semin Neonatol., 2002, Aug;7(4), 283-91
9. Kesson AM, Management of neonatal herpes simplex virus infection, Paediatr Drugs, 2001, 3(2), 81-90
10. Whitley R., Neonatal herpes simplex virus infection., Curr Opin Infect Dis, 2004, Jun;17(3), 243-6
11. Corey L, et al, Maternal and neonatal herpes simplex virus infections., N Engl J Med, 2009, Oct 1;361(14), 1376-85
12. Ito Y, et al, Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir., Clin Infect Dis, 2000, Jan;30(1), 185-7
13. Heininger U, et al, Varicella, Lancet, 2006, Oct 14;368(9544), 1365-76
14. Heidl M, et al, Antiviral therapy of varicella-zoster virus infection in immunocompromised children--a prospective randomized study of aciclovir versus brivudin, Infection, 1991, Nov-Dec;19(6), 401-5
15. Shepp DH, et al, Treatment of varicella-zoster virus infection in severely immunocompromised patients. A randomized comparison of acyclovir and vidarabine, N Engl J Med, 1986, Jan 23;314(4), 208-12.
16. Prober CG, et al, Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children--a collaborative study., J Pediatr., 1982, Oct;101(4):622-5, 622-5
17. Balfour HH, Jr., Intravenous acyclovir therapy for varicella in immunocompromised children, J Pediatr, 1984, Jan;104(1), 134-6
18. HJC de Vries et al, Richtlijn SOA voor de tweede lijn, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). , www.huidarts.info, 2012, 114
19. GlaxoSmithKline, SPC Zovirax koortslip (RVG 19078) 10-07-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
20. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
21. GlaxoSmithKline, SPC Zovirax oogzalf (RVG 09248) 16-3-2016, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
22. Blum MR et al. 1982 , Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children., Am J Med. , 1982, Jul 20;73(1A), 186-92
23. Sampson MR et al. , Population pharmacokinetics of intravenous acyclovir in preterm and term infants , Pediatr Infect Dis J, 2014, Jan;33(1), 42-9
24. Ericson JE et al. , Safety of High-dose Acyclovir in Infants With Suspected and Confirmed Neonatal Herpes Simplex Virus Infections. , Pediatr Infect Dis J., 2017, Apr;36(4), 369-373
25. Whitley RJ et al. , The use of antiviral drugs during the neonatal period., Clin Perinatol., 2012, 39(1), 69-81
26. Englund JA et al. , Acyclovir therapy in neonates., J Pediatr., 1991, Jul;119(1 Pt 1), 129-35
27. David W. Kimberlin. , Acyclovir Dosing in the Neonatal Period and Beyond, Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 2013, 2 (2), 179–182
28. Lahat E, et al., Long term neurological outcome of herpes encephalitis. , Arch Dis Child. , 1999, Jan;80(1), 69-71
29. Karli A, et al., Prolonged acyclovir treatment in a child with opercular syndrome related to herpes simplex encephalitis., J Infect Public Health, 2017, Mar-Apr;10(2), 232-234
30. Kuhn N, Landbeck G., Acyclovir-Therapie von Varicella/Zoster-Erkrankungen bei immunsuppressiv behandelten krebskranken Kindern [Acyclovir therapy in varicella/zoster diseases in immunocompromised children with cancer]., Monatsschr Kinderheilkd., 1984, Feb;132(2), 105-9

Oppdateringer

• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Local administrative changes
• 20 november 2020 16:24: Adding ATC code

Konsentrasjonsmåling

Overdose

• Ved mistanke om forgiftning vurder å ta kontakt med Giftinformasjonen (22 59 13 00, døgnåpent).
• Informasjon fra Giftinformasjonen i Norsk Legemiddelhåndbok per 11.03.25 (Oppdatert: 12.10.2023):
  • Aciklovir: 
    • Toksisitet: Begrenset erfaring med overdoser. 
      Barn: < 600 mg forventes ingen eller lette symptomer. 2–2,4 g til 3½-åring og 20 g til 15-åring ga etter ventrikkeltømming ingen symptomer.
      Voksne: 20 g ga lett forgiftning.
    • Klinikk: Se Nukleosider og nukleotider, ekskl. revers transkriptasehemmere, J05A B.
      Ved terapeutisk behandling kan CNS-effekter skyldes både underliggende infeksjon og toksisitet av aciklovir/metabolitter (spesielt ved redusert nyrefunksjon).
    • Behandling: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Sørg for god diurese. Rask rehydrering ved forverring av nyrefunksjonen/akutt nyresvikt av prerenale årsaker. Vurder seponering (ev. dosereduksjon) ved mistanke om terapeutisk overdose. Vurder hemodialyse ved alvorlig klinikk som krever rask eliminasjon (spesielt ved redusert nyrefunksjon). Symptomatisk behandling, se gruppeomtale Nukleosider og nukleotider, ekskl. revers transkriptasehemmere, under.
  • Guppeomtale "Nukleosider og nukleotider, ekskl. revers transkriptasehemmere":
    • Toksisitet for gruppen: Se de ulike virkestoffene.
    • Klinikk for gruppen: Kvalme, magesmerter og diaré. Nyrepåvirkning. Svimmelhet, forvirring, somnolens, tremor, letargi, agitasjon, ataksi, hallusinasjoner, uro, ev. kramper og koma. Benmargsdepresjon (anemi, nøytropeni og trombocytopeni). Ev. leverpåvirkning.
    • Behandling for gruppen: Ventrikkeltømming og kull hvis indisert. Sørg for god diurese. Symptomatisk behandling.